L'interno, interamente rifatto nell'800, non ha conservato nulla dell'antica architettura gotica. La rimozione del Coro e gli scrostamenti sugli archi, hanno fatto riapparire gli antichi archi ogivali della navata, le basi e i costoloni del presbiterio, che furono miseramente spezzati per adattarvi il Coro del Li Volsi.
Gli affreschi della volontà centrale sono dei fratelli Manno, eseguiti nel 1810; quelli delle navate laterali sono stati rifatti da
Onofrio Tomaselli nel 1906, essendo andati distrutti per l'umidità gli affreschi dello Zappulla.
Sulla porta principale è situato l'organo con la ricca custodia intagliata da Stefano Li Volsi.
Il fastigio, che s'innalzava, prima, sino al tetto ligneo, fu distrutto nella nuova collocazione.
A sinistra, entrando, è il Fonte battesimale: sullo stelo sono scolpite Adamo ed Eva nell'Eden, << scultura di somma leggiadria ed eleganza>> di Antonello Gagini.
La icone marmorea addossata alla parete, di grande effetto, ma di esecuzione artigianale ed ineguale, secondo il Di Marzo, è da attribuirsi a Mancino e Vanello, ex allievi di Antonello.
Nel centro sta il Mistero eucaristico e il Cristo risolto; ai lati dei quadri con scene della Passione; in alto, tra S. Pietro e S. Nicolò, è la Crocifissione; alla sommità e riprodotta la scena della Natività. Sulla base troviamo la data e il nome del committente: ANNO M.D.I. V INDICIONIS ME FIERI FECIT FRANCISCUS SFUENTI. La icone da prima era collocata nella cappella del S.S. Sacramento, quindi nella cappella gentilizia del barone Nicosia.
La collocazione attuale l'ebbe nel 1808.probabile opera di G.Domenico Gagini, figlio di Antonello, è il pulpito in marmo bianco, di forma ottagonale. Le figure in alto rilievo, presentano il Cristo risorto, S. Pietro S. Paolo, S. Nicolò e il Battisti; c'è infine, nell'ultima faccia a destra, lo stemma di Nicosia, l'anno 1566 e lo stemma del donatore, Mons. Ant. Cancellario, Arcivescovo di Messina e già arciprete nelle due Chiese.
Il presbiterio a tre tele di notevole valore: il Cristo Risorto di Giuseppe Velasco al centro sopra l'altare, S. Bartolomeo del Ribera dettolo Spagnoleto, e il Martirio di S. Sebastiano di Salvatore Rosa.
L'affresco a centro della volta, la Fede che consegna le chiavi a S. Pietro, è dei Manno; i quattro Dottori della Chiesa sono di Francesco Pavone.
Monumentale è il Coro in noce dei Li Volsi in otto riquadri. Pregevoli specialmente sono i pannelli dei primi due, in cui il padre G. Battista, ha raggiunto l'apice della sua arte: quadri ricchi di movimento, di vita, di sentimenti, nei quali il movimento dell'incipiente barocco non distrae ancora l'attenzione dalla figura centrale. Interessantissimo, poi, il pannello a sinistra con il panorama di Nicosia, distesa ai piedi della Vergine Coronata dalla Trinità santissima, che ci dà l'unica rappresentazione della città prima dell'avvallamento del 1757.
Alla sua base sta la firma e la data: NICOSIENSIS JOANNES BAPTITSA ET SPEPHANUS LI VOLSI INCIDEBANT- 1622.
A destra del transetto è la cappella del Sacramento tutta in marmo bianco intarsiato con pregevoli e rari marmi policromi di Sicilia.
Imponente il grande trono sormontato dalla maestosa corona imperiale, sostenuta da quattro angeli. Eccessiva forse la policromia dell'altare, per accrescere la quale si sono usati stucchi colorati.
A sinistra si apre la cappella del Padre della Provvidenza, vero santuario della città oggetto di devozione sincera e di profondo amore filiale.
Vi troneggia il Crocifisso ligneo, che si vuole opera di frate Umile Pintorno da Petralia.A differenza degli altri Crocifissi scolpite dal celebre Frate, nei quali il Cristo è ritratto morto, qui Gesù è ancora vivo la testa e gli occhi rivolti in alto al Padre. Dal volto traspare l'immane dolore dell'Uomo - Dio, che non cancella, anzi accentua l'intima serenità dell'anima, la volontarietà del suo sacrificio, la piena conformazione alla volontà del Padre.
Le labbra accennano a un mesto sorriso, mentre sembra di sentire l'implorazione eroica:<< Perdona loro, non sanno quel che fanno>>.
L'anatomia del corpo è perfetta: muscoli, vene e torace sono rilevati sotto la pressione dello spasimo, ma senza far perdere al Sofferente la bellezza e la dignità, che si conviene al Dio fatto Uomo.
Nel paliotto dell'altare è un bassorilievo in marmo, di squisita fattura che tutti, Beritelli-Narbone, Paternò-Castello, La Motta ecc. hanno attribuito ad Antonello Gagini: <<Opera evidentemente antonelliana e del più eletto stile>> è stato definito (ma il Di Marzo non ne parla affatto, pur avendolo veduto).
Del bassorilievo non si trova accenno né del Provenzale, né nella descrizione e valutazione della chiesa e delle sue suppellettili del 1758.
La scultura rappresentata la Deposizione dalla Croce e trovo che fu commissionata ed eseguita a Palermo nel 1810, quando il Crocifisso fu collocato in questa cappella, che prima era dedicata alla Madonna della Vittoria: <<L'altra Cappella dedicata al S.S. mo Crocifisso quantunque di tali ornati ne sia affatto priva, niente di meno di stan lavorando nella Capitale de' fini marmi per situarsi in detta Cappella, convenuti per il prezzo di Ducati novecento, consistenti in pilastri, cimase, banconate, altare, plinto, gradino, e pallio con un bassorilievo che esprimere dovrà la Crocifissione del Divin Redentore>>
Sempre nel transetto, a destra è l'altare di S. Nicolò con la statua in legno che lo ritrae nei paludamenti di rito greco.
E' opera di Filippo Quattrocchi, al quale si deve l'altra statua che si portava in processione , ora riposta in un armadio, e l'Addolorata sull'altare a Lei dedicato.
Di fronte a sinistra, è la Madonna della Vittoria, statua in marmo, scolpita nel 1571 per celebrare la vittoria di Lepanto.
Sulla volta della cupola è la gigantesca statua di S. Nicolò(misura m. 4,50), scolpita da G.B. Li Volsi.
Le tele degli Apostoli che gli fanno corona sono dipinti non privi di valore del nicosiano Antonio Filingeri, detto anche Filingelli (sec. XVII).
Le cornici e le dorature sono di Vincenzo Calamaro, scultore e pittore nicosiano dello stesso tempo.
Nella navata sinistra sono degne di nota: la Sacra Famiglia e l'Immacolata, attribuite a Filippo Randazzo, il Martirio di S. Placido, tela firmata di Giuseppe Patania 1824, discepolo del Velasco, e il quadro di Pietro Novelli con la soavissima Madonna tra il Battista e S:Rosalia.
Vicino al Battistero sta la statua di S. Giovanni Battista, emaciato dal digiuno, che G.B. Li Volsi scolpì per la chiesa omonima in contrada S. Giovanni, ora diruta.
Dei monumenti sepolcrali sono notevoli quello del giurista Alessandro Testa di Ignazio Marabitti, quello di Mons. Avarna e il medaglione di Giovanni Beritelli, Marchese di Spataro.